Ноцицепция и боль. Виды болевых ощущений

Содержание

Ноцицепция

Ноцицепция и боль. Виды болевых ощущений

  • Рубрики
    • Анатомия
    • Без рубрики
    • БОЛЕЗНИ
    • ДИЕТЫ
    • ЗДОРОВЫЙ ОБРАЗ ЖИЗНИ
    • ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
    • Лечение за рубежом
    • Микробиология
    • МКБ-10
      • Класс I
      • Класс II
      • Класс III
      • Класс IV
      • Класс V
      • Класс VI
      • Класс VII
      • Класс XI
    • НЕВРОЛОГИЯ И НЕЙРОХИРУРГИЯ
    • ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА
    • ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ
    • ПЕРВАЯ ПОМОЩЬ
    • Разное
    • СЛОВАРЬ МЕДИЦИНСКИХ ТЕРМИНОВ
    • ФАРМАКОГНОЗИЯ
      • Лекарственные растения
      • Общие положения
    • ФАРМАКОЛОГИЯ
    • ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА

Ноцицептивная чувствительность — это восприятие стимулов, вызывающих в организме ощущение боли. Ощущение боли коренным. образом отличается от других сенсорных модальностей содержанием информации, которую она в себе заключает. Боль информирует организм об опасности, о нарушениях в процессах, протекающих в различных органах и тканях, поскольку вызывается повреждающими, вредными для организма стимулами. Трудно пере­оценить значение этой информации для клиники, так как именно болевое проявление действия вредных факторов чаще всего приво­дит пациента к врачу. Более того, ощущение боли, при всей его субъективности, оказывается часто решающим для диагноза заболе­вания.

Качества боли классифицируются с учетом места их происхожде­ния и свойств (рис. 16.4).

Рис.16.4. Классификация видов боли и их локализация.

Модальность «боль» сочетает два типа соматических болей, а также висцеральные боли.

  • Поверхностная боль. Поверхностной болью называется соматическая боль кожного происхождения,
  • Глубокая боль. Если ее источник локализован в мышцах, костях, суставах и соедини­тельной ткани, она называется глубокой болью.
  • Аналогичная картина характерна и для висце­ральных  болей.

Укол иглой, провоцирующий поверхностную боль, вызывает легко локализуемое ощущение, быстро исчезающее с прекращением сти­муляции.

Эта начальная (первая) боль, с латентным периодом до 0,2 с, при высоких интенсивностях стимуляции часто сопровождается отставленной (второй) болью, имеющей уже не острый, а тупой или ноющий характер, с латентным периодом 0,5-1 с.

Отставленная боль пространственно ощущается как более диффузная, исчезает медленно, иногда ей сопутствует тошнота, другие негативные реак­ции  организма.

Глубокая боль, как правило, тупая, плохо локализуется, обладает тенденцией иррадиировать в окружающие структуры, сопровождается неприятными ощущениями,   тошнотой,   сильным  потоотделением,   падением  артериального давления.

Расположенные в коже специальные болевые рецепторы — ноцицепторы — подразделяются на

  • чисто механочувствительные и
  • механотермочувствительные.

Последние называются полимодальными ноцицепторами и их число в коже человека превышает количество ноцицепторов других типов.

Ноцицепторы кожи, также как и внут­ренних органов и скелетных мышц, представляют собой свободные нервные окончания с тонкими миелинизированными (скорость про­ведения приблизительно 11 м/с) или немиелинизированными (ско­рость проведения окло 1 м/с) нервными волокнами.

При поверх­ностной боли сигналы начальной боли передаются по тонким  миелинизированным волокнам, а сигналы отставленной боли — по немелинизированным волокнам. Это является свидетельством того, что различие во времени появления ощушений начальной и отстав­ленной боли связаны, главным образом, с разными скоростями проведения  по  соответствующим нервным  волокнам.

В полых внутренних органах, образованных гладкими мышцами, находятся механочувствительные висцеральные ноцицепторы, часть которых реагирует на пассивное растяжение, а другая часть на активное напряжение гладких мышц. Множество ноцицепторов, ак­тивируемых раздражающими газами или частицами пыли, содержат легкие.

Однако, пока еще не известно, чем вызываются ощущения сильных висцеральных болей — сопутствующими механическими явлениями или химическими изменениями в тканях. Предполагается, что по характеру возникновения возбуждения ноцицепторы относят­ся к хеморецепторам.

Химическими раздражителями являются веще­ства, которые до раздражения находятся внутри клеток (брадикинины,  ионы  калия).

Существуют особые виды боли — проецируемая и отраженная.

Проецируемая боль

В качестве примера причины проецируемой боли можно привести резкий удар по локтевому нерву, проходящему в области локтя у самой поверхности.

Подобный удар вызывает очень неприятное, трудноописываемое ощущение, распространяющееся на те участи руки, которые обслуживаются этим нервом — на участок от локтя до кисти и на саму кисть.

В принципе, проецируемые ощущения могут возникать в рамках любой сенсорной модальности, причем, многие длительные проецируемые боли, в отличие от боли от удара по локтевому нерву, имеют клиническое значение.

Механизм их возникновения объясняется следующим. Сигналы, вызываемые не­нормальной стимуляцией афферентного волокна, передаются обычно в мозг по латеральному спинноталамическому тракту, порождая там ощущения, относимые к области, которую иннервирует данное афферентное волокно.

Одна из распространенных причин проециру­емых болей — это пережатие спинальных нервов в местах их вхож­дения в спинной мозг в результате повреждения межпозвонковых хрящевых дисков.

Афферентные импульсы в ноцицептивных волок­нах при такой патологии вызывают болевые ощущения, которые проецируются в область, связанную с травмируемым спинальным нервом.

Отраженная боль

Отраженная боль отличается от проецирумой боли тем, что она вызывается не прямой стимуляцией нервных волокон, а раздраже­нием каких-либо рецептивных окончаний. Отраженными болями называются болевые ощущения не во внутренних органах, от кото­рых поступают болевые сигналы, а в расположенных на некотором расстоянии от больного органа поверхностных областях.

Хорошо известный пример отраженной боли — боль, возникающая в сердце, но ощущаемая в плече и в узкой полоске на медиальной поверх­ности руки. Так как взаимоотношения между отдельными участками кожи (дерматомами) и внутренними органами хорошо известны, подобные   отраженные   боли   играют   большую   роль   в   диагностике различных заболеваний.

Механизм возникновения отраженной боли сводится к следующему. Некоторые кожные болевые афференты и болевые афференты, идущие от внутренних органов, при вхождении в один и тот же сегмент спинного мозга могут конвергировать на один и тот же нейрон. Возбуждение таких клеток на периферии интерпретируется  человеком как боль.

Примером проявления конвергенции ноцицептивных афферентов от дерматомов и от внутренних органов на одни и те же нейроны, является гиперчувствительность кожи — гиперпатия — в соответ­ствующих дерматомах.

Она возникает в результате повышения воз­будимости вставочных нейронов под действием висцеральных им­пульсов.

Известно явление «солнечного ожога», возникающее после повреждения кожи интенсивным ультрафиолетовым облучением и проявляющееся покраснением кожи, повышением ее чувствитель­ности к механическим стимулам.

Аналогичные явления сопровожда­ют повреждения кожи нагреванием, охлаждением, рентгеновскими лучами и механической травмой. Понижение болевого порога назы­вается гипералгезией. Повышение болевого порога — гипалгезия, равно как и полная потеря болевой чувствительности — аналгезия, устанавливаются обычно лишь в сочетании с нарушением или ос­лаблением других  модальностей кожной  рецепции.

Субъективные ощущения боли зависят не столько от интенсив­ности стимула, сколько от состояния эмоциональной, мотивацион-ной и волевой сферы человека. Уменьшению боли способствует отвлечение внимания, стресс, гипнотическое внушение, экстремаль­ные ситуации и др.

Адаптация к боли в физиологическим смысле не существует: болевые пороги при повторном раздражении не изме­няются или даже снижаются, то есть наблюдается сенсибилизация (повышение чувствительности) участка кожи, стимулируемого боле­вым раздражителем.

Такой сенсетизации способствует включение эмоционального компонента реакции на раздражитель приизмере­ниях  порогов  боли.

Источник: https://doctor-v.ru/med/nociception/

Антиноцицептивная система человека для снижения болевых ощущений

Ноцицепция и боль. Виды болевых ощущений

Антиноцицептивная система человеческого организма представляет собой четко разграниченную структуру нервных окончаний, расположенных на всех участках и во всех отделах центральной нервной системы. Их совокупность имеет своеобразную иерархию активных нейрохимических рычагов, имеющих возможность приостановить функциональность болевых структур, входящих в ноцицептивную систему.

Действие антиноцицептивной системы

При антиболевой системе применяется, как правило, опиотергическая регуляционная схема. Она заключается во взаимодействии опиатных рецепторов с лигандами-опиоидами. Медиаторы антиноцицептивной системы способны подавить дискомфортные нестерпимые ощущения на всевозможных уровнях.

Благодаря работе данного механизма боль и дискомфорт не стали преимущественным чувством в жизнедеятельности человека. Даже когда боль наступает, действующие элементы антиноцицептивной системы включаются в работу, что ощутить можно в моменты отступления боли, паузы.

В этом и заключается основная функция данного защитного механизма в организме любого человека.

Значение наркотических обезболивающих сегодня

Интерес к наркотическим веществам, кстати, также породила антиноцицептивная система. Физиология человеческого организма четко обозначила предназначение наркотических веществ в медицине: их применяют в качестве сильнейшего анестезирующего препарата, способного помочь антиноцицептивной системе преодолеть боль или выступить ее заменителем.

На сегодняшний день наркотические вещества – единственный вариант эффективного симптоматического лечения онкологических больных. Этим вполне можно оправдать применение наркотиков, учитывая их обезболивающее действие.

Однако всем известен главный минус таких препаратов: они способны превратить адекватного, психически устойчивого человека в зависимое существо, испытывающее неземные мучения и, вероятно, окончившее свой жизненный путь преждевременно.

Различия между ноцицептивной и антиноцицептивной системами

Антиноцицептивной системой является болевой определитель, гарантирующий стопроцентное восприятие боли. Рассматривая данный термин, различия между этим понятием и термином «сенсорная система» можно определить без труда.

Поскольку основополагающим принимаемым «устройством», т. е.

тем самым определяющим анализатором, можно назвать лишь отдельный фрагмент сенсорной системы, то ноцицептивная и антиноцицептивная системы суммарно представляют собой не просто определитель, а достаточно сложную самоуправляемую соматическую систему.

Чтобы понять, что это значит, необходимо привести пример. Врачебная практика знает редкие случаи отсутствия чувства боли у человека, являющегося врожденным. Между тем основные ноцицептивные пути у них работают как обычно, т. е. механизм предотвращения болевой активности функционирует.

Как появляется боль и болевой шок?

К 70-м годам прошлого века у научных исследователей окончательно сформировалось мнение о такой составляющей ЦНС, как антиноцицептивная система мозга.

В тот период ученым удалось установить ее возможности ограничения болевого возбуждения, профилактику перенапряжения структур ноцицептивного отдела.

Усиливающееся раздражение в ноцицептивной системе провоцирует активное торможение данного процесса антиболевыми элементами.

Болевой шок может возникнуть лишь тогда, когда при чрезмерных воздействиях на организм антиноцицептивной системе не удается подавить силу влияния посторонних факторов. Снижение тормозной функции чревато перевозбуждением ноцицептивной системы и порождением непредвиденных неожидаемых болей психогенного характера в абсолютно нормальных непораженных органах.

Структура противоболевой системы организма

Рассматривая понятие антиноцицепции (антиноцицептивной системы), следует уделить внимание ее отдельным составляющим. Среди них в первую очередь стоит отметить элементы спинного, среднего и продолговатого мозга (серое вещество, ядро ретикулярной формации и ядра шва, желатинозная составляющая спинного мозга).

Благодаря им происходит основное блокирование боли. Человек перестает ощущать болевой синдром тогда, когда устремленный вверх поток ноцицептивного возбуждения поддается угнетению. Данная функция принадлежит нисходящему контролю над болью.

Главными действующими веществами в тормозной работе выступают опиоиды и некоторые гормоны, например, серотонин.

Правильнее называть их модуляторами, поскольку они изменяют первоначальное положение конечных нейронов, при этом не передавая в их направлении никакого возбуждающего эффекта.

Медиаторы и рецепторы боли в антицицептивной системе

Главными и предопределяющими нейронами противоболевой системы являются те, которые располагаются в сером веществе среднего мозга.

Важна здесь и роль аксонов, которые представляют собой восходящие пути к гипоталамусу и другим механизмам левого полушария головного мозга. Они же участвуют и в обратном направлении к спинному мозгу.

Медиаторами указанных нейронов считают пентапептиды, к которым относят подвиды энкефалинов. Такие медиаторы в виде аминокислот должны получить метионин и лейцин.

Энкефалины способны за достаточно короткое время возбудить все опиатные рецепторы.

При опиатергических синапсах такие рецепторы располагаются в основном на мембране, которая выполняет задачи постсинаптической «подушки».

Не участвовавшие в процессе синапсы становятся болевыми, тогда через мембрану должны выделяться медиаторы, направляющие дискомфортное возбуждение от конкретного нейрона к другому.

Эндогенная антиноцицептивная система имеет характерные опиатные рецепторы, которые в большей мере являются метаботропными. Их нередко ассоциируют с биорегулятором, вызывающим ингибирование аденилатциклазы посредством внутриклеточного распознавания.

Последствием всего вышеописанного является нарушение в процессе синтеза антиболевой системы. Кроме патологического сокращения поступления кальция в организм человека включаются главные медиаторы болевого синдрома, т. е. организм начинает их вырабатывать самостоятельно.

Самыми распространенными медиаторами боли являются:

  • субстанции P;
  • холецистокинин;
  • соматостатин;
  • глутаминовая кислота.

Гипоталамус и левое полушарие мозга – активаторы действия

К структуре антиболевой системы относятся противоболевые структуры гипоталамуса и соматосенсорной области коры левого мозгового полушария. Безграничность их тормозного воздействия на ноцицептивные механизмы человека достигается благодаря:

  • нисходящему торможению влияния на нейроны спинного мозга;
  • восходящему торможению влияния на нейроны таламуса;
  • активизированному воздействию на вышеуказанную систему нисходящего контроля тормозов.

Самоустранение боли в организме

Ноцицептивная и антиноцицептивная системы организма находятся в непосредственной координации. Последняя вырабатывает опиоидные эндогенные компоненты, которые по факту являются наркотиками внутри нас.

К ним относят эндорфины, динорфины и т. д. Особенностью их химического состава являются обрывистые пептидные последовательности, как у крошечных молекул белка, которые состоят из аминокислот.

Роль опиоидных и неопиоидных пептидов

На преимущественном числе нейронов, которые включает в себя антиноцицептивная система, располагаются специальные рецепторы к таким веществам.

Например, при контакте рецепторов с опиоидами зачастую появляется последующее торможение на уровне работы отдельных нейронов. В этом случае ноцицептивная система боли становится заторможенной и на боль практически не реагирует.

Задачей небольших нейронов противоболевой системы является создание препятствий для передачи и распределения болевого возбуждения по цепочке последующих окончаний.

В регуляционном процессе возникновения болевых ощущений принимают участие не только опиоидные пептиды. Неопиоидные пептиды (например, нейротензин) также оказывают влияние на итоговое болевосприятие человека. Возникая из множества источников, боль способны угнетать ноадреналин, дофамин, серотонин и другие катехоламины.

Как работает механизм подавления боли?

Функционировать антиноцицептивная система организма может несколькими способами:

  1. Механизм срочного действия. Происходит реакция болевого стимула, вследствие чего возникает возбуждение синапсов в системе нисходящего тормозного контроля. В пределах задних рогов спинного мозга в это время можно наблюдать ограничение афферентного ноцицептивного возбуждения. В основной аналгезии участвует именно этот механизм. При подавлении болевого ощущения одновременно действуют два болевых стимула.
  2. Механизм непродолжительного действия. Запуск выполняет гипоталамус, вовлекая системы тормозного контроля нисходящего типа спинного, среднего и продолговатого мозга. Для активизации механизма по ограничению болевого возбуждения на уровне спинного, а иногда и головного мозга, необходимы стрессогенные факторы.
  3. Механизм продолжительного действия. Главные центры расположены в гипоталамусе, активируются при постоянных болевых ощущениях. Восходящий поток болевого возбуждения передается на всех участках нисходящего контроля. К ноцицептивной системе подключается эмоциональная окраска боли. Такое оценивание в большинстве случаев не является объективным.
  4. Тонический механизм. Благодаря ему постоянная активность антиноцицептивной системы поддерживается центрами орбитальной и фронтальной зонами коры головного мозга. Располагаются они в лобной доле, за глазами. Активность ноцицептивной структуры обеспечена постоянным тормозным влиянием. Кстати, данный процесс можно заметить и при полном отсутствии боли.

Какой бывает боль?

Анциноцицептивная система организма, управляющая структурами коры больших полушарий, помогает предварительно подготовиться к болезненному эффекту, после чего принять раздражитель боли с уменьшением неприятных, дискомфортных ощущений.

Из всего вышеуказанного можно сделать простой вывод, что интенсивность и характер боли предопределяются особенностями функционирования двух систем: ноцицептивной и антиноцицептивной. Первая – болевая, вторая – антиболевая. Специфика их взаимодействия предопределяет характер болевых ощущений, испытываемых человеком. Боль может быть разной, а именно:

  • Гипералгезия – состояние при повышенной чувствительности к боли, следствием которого может быть или высокая возбужденность ноцицептивной системы, или низкое возбуждение антиноцицептивной системы.
  • Гипоалгезия – состояние при пониженной чувствительности к боли, возникающее в результате противоположного эффекта: антиноцицептивная система боли повышается, а возбуждение ноцицептивной системы снижается.

Оба состояния могут иметь положительное значение для организма, при этом они во многом зависят от порога боли. Такая величина представляет собой нестатичный подвижный показатель, варьирующийся при особенностях болевой и обезболивающей систем. И антиноцицептивная, и ноцицептивная структуры образуют единый комплекс боли, являясь лишь его элементами.

Чем грозит боль человеку?

Достаточно сложная сенсорная система болевосприятия необходима человеку, чтобы сохранить организм и его отдельные части в целостности. Кроме того, расстройства функций данных систем (болевой и антиболевой) сказываются на жизнедеятельности человека самым негативным образом. При острых непродолжительных или хронических болевых ощущениях происходит следующее:

  1. Нарушения сна.
  2. Отсутствие полового влечения.
  3. Раздражительность, невнимательность.
  4. Уменьшение двигательной активности.
  5. Депрессия, угнетенное психоэмоциональное состояние.

Болевой шок – летальный исход

Интенсивная боль способна замедлить дыхание, иногда даже остановить его полностью, в то время как слабая фоновая боль может повлиять на его учащение. При сильнейших болях частота сердцебиения увеличивается, повышается артериальное давление, что угрожает развитием спазма периферических кровеносных сосудов.

Сначала кожа становится бледной, но при кратковременной боли расширенные сосуды вызывают ее гиперемию. Уменьшается выделение слюны, выработка соков желудка и поджелудочной железы, перистальтика кишечника останавливается, что нередко приводит к анурии. Развитие болевого шока при резкой боли чревато летальным исходом.

Источник: https://FB.ru/article/256718/antinotsitseptivnaya-sistema-cheloveka-dlya-snijeniya-bolevyih-oschuscheniy

Боль

Ноцицепция и боль. Виды болевых ощущений

ГАМКА-рецептор — лиганд-зависимый ионный канал в химических синапсах нервной системы, который тормозит передачу нервного возбуждения и управляется с помощью ГАМК (основного нейротрансмиттера мозга).

Это, наряду сГАМКС-рецептором, один из двух ионотропных ГАМК-рецепторов, отвечающий за реакцию организма на гамма-аминомасляную кислоту.

Помимо места, связывающего ГАМК, рецепторный комплекс содержит аллостерические сегменты, способные связывать бензодиазепины, барбитураты, этанол, фуросемид, нейростероиды и пикротоксин.

Морфология

Схема строения субъединицы ГАМКA-рецептора.
Слева — топология субъединицы. Большой внеклеточный N-концевой домен несёт характеристический цистеиновый мостик (Cys-Cys), который присутствует во всех пентамерных ионных каналах, и места связывания агонистов и модуляторов.

Трансмембранные домены показаны в виде цилиндров (1-4) с доменом ТМ2, выстилающим ионный канал (оранжевый). Крупнейшая внутриклеточная петля (между доменами ТМ3 и ТМ4) несёт места связывания многочисленных внутриклеточных модуляторов и сегменты, участвующие в стабилизации и фиксации рецептора в клеточной мембране.

В процентах показаны относительные пропорции молекулы субъединицы рецептора, которые находятся по разные стороны плазматической мембраны и внутри неё.
Справа — четвертичная структура рецептора.

Пентамерный комплекс субъединиц формирует нативный ГАМКА-рецептор, при этом домены ТМ2 каждой субъединицы расположены так, что формируют ионный канал, по которому проходят анионы Cl- и НСО3-после активации рецептора агонистом (ГАМК).

Ионотропные ГАМКА-рецепторы впервые были выделены из бычьего мозга в 1987 году, и их структура тогда была определена как состоящая из двух субъединиц. Но позже, благодаря методикам молекулярного клонированиябыло выделено большое количество разных субъединиц, которые могут входить в состав этого рецептора.

Перечень субъединиц включает семь различных семей, многие из которых насчитывают более чем один вид белка. Это семьи, α (6 изоформ), β (три изоформы), γ (три изоформы), а также δ, ε, π и θ (одна изоформа в каждой). Гомология (сходство) в последовательностях аминокислот между изоформами одной семьи достигает по меньшей мере 70 %, в то время как между представителями разных семей — меньше чем 40 %; подробнее о свойствах рецепторов, которые образуются различными комбинациями субъединиц, см. в таблице 1.

Каждый функционирующий ГАМКА-рецептор представляет собой гетеропентамер, где все пять субъединиц имеют одинаковую третичную структуру.

Эта структура состоит в наличии большого N-терминального домена, характеристическим признаком которого для этого типа рецепторов является дисульфидный мостик между двумя остатками цистеина (так называемая «cys-cys-петля») — черта, присущая всем ионно-канальным рецепторам.

Также на N-терминальном домене находятся многочисленные места связывания различных лигандов и участок, который активирует рецептор при связывании с ним молекул ГАМК.

За N-терминальным доменом идут четыре трансмембранных домена (ТМ1-4), среди которых ТМ2 вводит внутреннюю выстилку просвета ионного канала.

Между доменами ТМ3 и ТМ4 находится большой внутриклеточный регион, который содержит сегменты, применяемые для фосфорилирования с помощью протеин-киназ, а также места присоединения многочисленных фиксирующих и проводящих протеинов.

За доменом ТМ4 расположен очень короткий С-терминал. В целом, количество аминокислотных остатков, которые составляют третичную структуру одной субъединицы, равно примерно 400.

Большое количество типов субъединиц ГАМКА-рецептора (всего 16) приводит к большому количеству структурно отличных ГАМКА-рецепторов, которые могут быть теоретически ими сформированы. Но практически in vivoуровень многообразия функциональных ГАМКА-рецепторов является намного меньшим.

Благодаря комплексным молекулярно-биологическим исследованиям было установлено, какие именно комбинации субъединиц могут формировать функциональные ГАМКА-рецепторы — см. Таблицу 1.

При этом надо заметить, что не все искусственно синтезированные нормально функционирующие формы рецепторов, приведенные в таблице, в настоящее время найдены в мозге.

Функциональные свойства

Исследования рекомбинантных ГАМКА-рецепторов показали, что функциональные свойства ГАМКА-рецепторов во многом определяются составом субъединиц рецептора. В целом, доказанными могут считаться следующие закономерности:

  • Отсутствие β-субъединицы в составе рецептора заметно уменьшает или даже полностью блокирует чувствительность к ГАМК;
  • Создание комбинаций α-β увеличивает чувствительность к ГАМК, но полученные таким образом каналы имеют относительно низкую проводимость (12-18 pS). Также эти рецепторы нечувствительны к бенздиазепинам и могут быть ингибированы с помощью низких концентраций Zn2+ (~100-200 нМ);
  • Привлечение γ-субъединицы, что приводит к формированию комбинаций α-β-γ, незначительно снижает чувствительность ГАМК сравнению с α-β-рецепторами; также таким рецепторам присуща аллостерическая модуляция бенздиазепинами и заметно меньшая чувствительность к ионам Zn2+ (Около 200—500 μМ). Проводимость ионного канала у рецепторов с таким составом субъединиц примерно на 30 % выше (28-31 pS), чем у форм α-β. Наличие субъединицы γ2, кроме того, стимулирует формирование кластеров (тесных групп) рецепторов на постсинаптической мембране химических синапсов.

Место связывания ГАМК

Места связывания ГАМК и бенздиазепинов на ГАМКА-рецепторе Пентамерная структура протеина демонстрирует расположение α, β и γ-субъединиц в большинстве ГАМКА-рецепторов. Участки связывания агонистов (синие) формируются на контактной поверхности между субъединицами разных семей, включая в себя несколько аминокислотных остатков как α, так и β субъединиц.

Аналогично сформирован единый участок, где связываются бензодиазепины (красный) между α и β субъединицами. Показаны аминокислотные остатки, которые причастны к формированию указанных участков связывания.

В настоящее время считается, что в состав сегмента связывания ГАМК на ГАМКА-рецепторе входят аминокислотные остатки как от α-, так и β-субъединицы.

При этом в составе β-субъединицы для формирования участка связывания ГАМК критическими являются два домена, содержащие аминокислоты YGYT (однобуквенный код, см.

статью «аминокислота») — остатки 157—160 субъединицы β2 (здесь и далее буква обозначает однобуквенный код аминокислоты, цифра — номер остатка в цепи молекулы, начиная с N-конца); и, также,YGSY — остатки 202—205.

Однако, согласно некоторым теориям, последний домен может быть ассоциирован с механизмом конформационной передачи в процессе открытия ионного канала, а не собственно с участком связывания ГАМК. Перечисленные выше остатки взаимодействуют с остатками F64, R66, S68, R120 субъединицы α1 — таким образом, сегмент связывания ГАМК сформирован на поверхности контакта α- и α-субъединиц.

Аллостерическая модуляция: бензодиазепиновый участок

Исследования рекомбинантных рецепторов показали, что одновременное наличие α- и γ-субъединиц является необходимым для возможности аллостерического регулирования[en] ГАМКА-рецептора с помощьюбензодиазепинов. При этом были идентифицированы несколько критически важных аминокислотных остатков —Н101 у α1-субъединицы и F77 γ2-субъединицы — которые влияют на активность связывания.

Кроме того, важную роль играет остаток Т142 у субъединицы γ2, который влияет на эффективность бензодиазепинов.

Интересно, что остаток F77 у субъединицы γ2 гомологичен F64 субъединицы α1, что имеет активное влияние на эффект ГАМК.

Таким образом, сегмент связывания бензодиазепинов, локализованный на поверхности между субъединицами α и γ, возможно, эволюционно возник из участка связывания агониста (то есть ГАМК).

Набор субъединиц, который формирует нативный рецептор, особенно что касается различных изоформ γ и α субъединиц, может оказывать влияние и на фармакологию бенздиазепинов.

Лиганды бенздиазепинового ряда могут действовать как частичные или полные агонисты, потенцирующие действие ГАМК; как антагонисты, которые не имеют никакого влияния на действие ГАМК, но предотвращают действие агонистов-бензодиазепинов; и как частичные или полные обратные агонисты, которые ингибируют активацию рецептора с помощью ГАМК, действуя на бенздиазепиновый участок. Эффекты обратных агонистов могут быть ингибированы антагонистами бензодиазепинового ряда. Рецепторы, которые включают α1- и βіγ2 субъединицы (где i=1-3), имеют высокое родство к бензодиазепинам, диазепаму, CL218872, изолпидему (часто называются рецепторами или лигандами первого типа). CL218872 и золпидем имеют гораздо более низкое сродство с рецепторами, содержащими α2-α3 и α5βіγ2 субъединицы (рецепторы второго типа). Следующая группа рецепторов, α4- и α6βіγ2 — рецепторы, является диазепам-нечувствительной, но способной связывать частичный обратный агонист, Ro-15-4513. В субъединицах α4 и α6 отсутствует критически важный для α1 аминокислотный остаток Н101, который заменен наагринин. Такие диазепам-чувствительные рецепторы называются рецепторами третьего типа.

β-субъединицы и ионный канал

β-субъединицы рецептора сначала считались фармакологически пассивными; тем не менее, недавние исследования показали, что их наличие в составе нативного рецептора является критически необходимым условием для его функционирования, а различные конформации β-субъединиц могут влиять на эффект лигандов, которые с этими субъединицами непосредственно не связаны (например, на эффекты лореклезола). Во всех известных на настоящее время случаях воздействия на эффекты лигандов ГАМКA-рецептора со стороны его β-субъединиц разница в рецепторном ответе обусловлена мутациями (то есть заменами) одного и того же аминокислотного остатка — на позиции 290 в сегменте ТМ2. В случае β1-субъединицы это место занимает серин, и эффект лореклезола при этом не меняется или ингибируется; в случае β2-субъединицы на этом месте находится аспарагин, который заметно потенцирует (увеличивает) эффект лореклезола и ряда других соединений.

Другой остаток, который сильно влияет на чувствительность αβ-вмещающих ГАМКA-рецепторов — это Н267, который находится на внешней части домена ТМ2. Этот остаток гистидина формирует часть сегмента связывания Zn2+, делая рецептор чувствительным к ингибированию ионами цинка в концентрации около 100 нМ.

Локализация этого аминокислотного остатка внутри хлорного канала рецептора и тот факт, что двувалентный катион цинка может проникать в канал, приспособленный для прохождения одновалентных анионов, независимо от того, активирован рецептор или нет, являются признаками локализации ион-селектирующей части рецепторной молекулы и механизма открытия канала на противоположном конце рецептора.

Таблицы

Таблица 1. Формы ГАМКA-рецепторов, найденные в нервной системе

Комбинация субъединицРаспространение и свойства
α1βγ2Самая обыкновенная изоформа, ~40% всех ГАМКА-рецепторов; широко распространена в химических синапсах нервной системы.
α2βγ2Довольно обычная, также широко распространена.
α3βγ2Не такая обычная, как две предыдущие, широко распространена.
α4βγ2/δОтносительно редкая, найдена в гиппокампе и таламусе. Возможно, является внесинаптическим рецептором.
α5βγ2Относительно редкая, найдена в гиппокампе.
α6βγ2/δНайдена лишь в гранулярном слое мозжечка и в нервных клетках улитке уха. Возможно, является внесинаптическим рецептором.
α1α2-6βγ2Рецепторы, которые содержат две разные формы α-субъединицы, вероятно, являются очень редкими, если вообще такая комбинация способна формировать функциональный рецептор. Об их существовании можно утверждать, основываясь на результатах иммунных реакций с использованием селективных сывороток.
α2α3-6βγ2Относительно редкая, если вообще способна формировать функциональные рецепторы.
α3α4-6βγ2Относительно редкая, если вообще способна формировать функциональные рецепторы.

Таблица 2. Свойства ГАМКA-рецепторов

Субъединицы ГАМК-А рецептора человека

Существуют следующие субъединицы[1]:

  • Шесть α субъединиц (GABRA1, GABRA2, GABRA3, GABRA4, GABRA5, GABRA6)
  • Три β субъединицы (GABRB1, GABRB2, GABRB3)
  • Три γ субъединицы (GABRG1, GABRG2, GABRG3)
  • δ-субъединица (GABRD), ε-субъединица (GABRE), π-субъединица (GABRP), θ-субъединица (GABRQ)

Примечания

  1.  Martin IL and Dunn SMJ. GABA receptors A review of GABA and the receptors to which it binds. Tocris Cookson LTD.
  • Bormann J (2000): The «ABC» of GABA receptors. Trends Pharmacol Sci 21:16-19.
  • Feigenspan A, Wassle H, Bormann J (1993): Pharmacology of GABA receptor Cl- channels in rat retinal bipolar cells. Nature 361:159-162.
  • Fritschy J-M, Mohler H (1995): GABAA receptor heterogeneity in the adult rat brain: differential regional and cellular distribution of seven major subunits. J Comp Neurol359:154-194.
  • Hosie AM, Aronstein K, Sattelle DB, Ffrench-Constant RH (1997): Molecular biology of insect neuronal GABA receptors. Trends Neurosci. 20:578-583.
  • Jones A, Korpi ER, McKernan RM, Pelz R, et al. (1997): Ligand-gated ion channel subunit partnerships: GABAA receptor 6 subunit gene inactivation inhibits delta subunit expression. J Neurosci 17:1350-1362.
  • Korpi ER, Grunder G, Luddens H (2002): Drug interactions at GABAA receptors. Prog Neurobiol 67:113-159.
  • Moss SJ, Smart TG (1996): Modulation of amino acid-gated ion channels by protein phosphorylation. Int Rev Neurobiol 39:1-52.
  • Rabow LE, Russek SJ, Farb DH (1996): From ion currents to genomic analysis: Recent advances in GABAA receptor research. Synapse 21:189-274.
  • Rudolph U, Crestani F, Benke D, Brunig I, et al. (1999): Benzodiazepine actions mediated by specific γ-aminobutyric acid (A) receptor subtypes. Nature 401:796-800.
  • Smith GB, Olsen RW (1995): Functional domains of GABAA receptors. Trends Pharmacol Sci 16:162-168.
  • Whiting PJ, McKernan RM, Wafford KA (1995): Structure and pharmacology of vertebrate GABAA receptor subtypes. Int Rev Neurobiol 38:95-138.

Источник: https://edu.volgmed.ru/mod/book/tool/print/index.php?id=3889

5 отличий между нейропатической и ноцицептивной болью

Ноцицепция и боль. Виды болевых ощущений

Среди достижений и научных знаний, которые принес XX век, – подробное описание физиологических механизмов, которые позволяют испытывать боль.

В зависимости от конкретной причины и течения существует три основных типа боли: нейропатический, ноцицептивный и психогенный. В этой статье мы рассмотрим основные характеристики этих типов, а также различия между нейропатической болью и ноцицептивной болью.

Типы боли и ее характеристики

По данным Международной ассоциации по изучению боли, “Боль — неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с истинным или потенциальным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения.” (1994).

В зависимости от его характеристик и локализации такой сенсорный и эмоциональный опыт можно классифицировать следующими способами: ноцицептивная боль, нейропатическая боль или психогенная боль.

1.Ноцицептивная боль. Также известная как соматическая боль, ноцицептивная боль определяется как нормальная реакция организма на раздражающий стимул и направлена на предотвращение дальнейшего повреждения.

Это адаптивная боль, которая называется ноцицептивной именно потому, что ее основная функция заключается в восприятии, предупреждении и защите организма от вредного стимула.

Примером может служить отдергивание руки, когда дотрагиваешься к горячем предмету.

Этот тип боли понимается как механизм предупреждения, тревожный сигнал или как адаптивная реакция на реальные или очевидные вредные раздражители.

Последние передаются через пути, которые также известны как “ноцицептивные пути”.

Они начинаются на периферии и идут к заднем рогу спинного мозга, а затем к различным структурам, через которые они достигают таламуса и коры (считаются высшими центрами боли).

Ноцицептивные болевые рецепторы обнаруживаются в коже, мышцах, связках. Постоянное ощущение ноцицептивной боли может также привести к ряду местных симпатических эффектов, мышечных сокращений и изменений осанки.

2.Нейропатическая боль. Нейропатическая боль не считается адаптивным ответом и характеризуется изменениями физиологии ответа на болевое раздражение. Этот тип боли является результатом травм или хронических изменений в периферических или центральных нервных путях. Для ее описания люди часто используют необычные термины.

Нейропатическая боль характеризуется такими симптомами:

  • Дизестезия – извращенное восприятие раздражения.
  • Гипералгезия – чрезмерная чувствительность к болевому раздражению.
  • Аллодиния – возникновение болевого ощущения при неболевом раздражении.

Кроме того, нейропатическая боль может быть разделена на следующие типы в зависимости от конкретной локализации:

Боль центрального происхождения – повреждение центров боли вследствие травмы, инсульта, атеросклероза. Такой вид боли трудно поддается лечению.

Боль периферического происхождения – имеет в целом благоприятный ответ на лечение, возникает в областях периферической нервной системы. Со временем этот тип нейропатической боли может перенести в центральную боль посредством процессов изменения в задних рога спинного мозга.

3.Психогенная боль. Психологический опыт (тревога или депрессия), описанный с точки зрения повреждения тканей, называется психогенной болью. Независимо от того, существовало повреждение тканей или нет. Этот тип боли имеет свой генезис, чаще всего не имеет органической природы.

Различия между нейропатической болью и ноцицептивной болью

Описав общие характеристики различных типов боли, мы можем объяснить и суммировать некоторые различия между ноцицептивной и нейропатической болью.

  1. Стимул. В случае ноцицептивной боли стимул, который вызывает боль, очевиден и легко обнаруживается как человеком, который его испытывает, так и специалистом. В случае нейропатической боли нет стимула, который будет очевидным.
  2. Локализация. При ноцицептивной боли место, где возникает боль, легко локализуется человеком, который ее испытывает, поэтому он легко описывает ее. Нейропатическая боль обычно имеет диффузную локализацию.
  3. Описание и особенности. Ощущения, которые описывают люди с ноцицептивной болью, часто похожи. Людям с нейропатической болью трудно описать ощущения, сложнее объяснить и эти ощущения всегда разные у разных людей.
  4. Ответ на лечение. Различия в ответах на фармакологическое лечение в обоих случаях также различны. В случае нейропатической боли пациенты сообщают лишь о частичном облегчении.
  5. Ответ на плацебо. Вопреки вышесказанному, нейропатическая боль обычно лучше реагирует на плацебо-лечение, а ноцицептивная боль практически не реагирует.

Источник: https://medjournal.info/5-otlichij-mezhdu-nejropaticheskoj-i-nociceptivnoj-bolyu/

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.